Ai primi egli aggiunse Anguillara e Cervetri, comprati dopo la caduta della casa di Everso. Fu gran connestabile del regno di Napoli,[351] dove si legò strettamente alla dinastia d'Aragona, egli stesso si chiamò de Aragona, al servizio del re Alfonso II e quindi di Ferdinando II. Fu incaricato di arrestare la marcia di Carlo VIII di Francia, attraverso l'Etruria, ma i figli di Virginio, Giovanni Giordano e Carlo, per ordine del padre, secondo i patti convenuti, consegnarono al monarca che si dirigeva alla conquista di Napoli, i loro castelli e questa inevitabile defezione degli Orsini dischiuse al conquistatore la via di Roma.
      Carlo VIII entrò in Bracciano, prese dimora nel castello di Virginio, dove rimase dal 19 al 31 dicembre del 1494 e mosse quindi col suo esercito alla volta di Roma. A Galera lo accolsero sottomessi gli ambasciatori della città e quelli di Alessandro VI.
      Nella bufera di questa guerra che doveva decidere delle sorti d'Italia, fu travolto anche Virginio sempre al servizio d'Aragona. Carlo VIII lo fece arrestare in Napoli e lo trasse poi con sè al suo ritorno. L'Orsini fuggì nella famosa battaglia del Taro, per cambiare di nuovo bandiera poco dopo e passare al servizio di Montpensier, il luogotenente di Carlo VIII a Napoli. Ma quando, dopo la rotta dell'esercito francese, gli aragonesi risalirono al trono, egli fu preso, nonostante la sua[352] capitolazione, nell'agosto del 1496 e rinchiuso in un carcere. Così volle papa Alessandro VI che in seguito alla restaurazione napoletana, si era prefisso di sradicare dal suo territorio tutti i baroni romani.