E i vescovi erano l'unico ostacolo perchè quella popolazione avveniticcia, mista di Svizzeri, Italiani, Francesi, non cadesse in servaggio dei duchi di Savoja. Questi dunque cercavano metter su quella sede parenti loro, che faceano nominare da Roma, in onta ai privilegi municipali. Tal fu Giovanni, bastardo di Savoja, eletto da Giulio II, e che già aveva cospirato per annettere Ginevra al ducato de' suoi. Tale Pietro de la Beaume, che gli succedette giurando non intaccare le libertà. Ma poichè Carlo III agognava trasformare l'autorità delegata in sovranità assoluta, la lotta fra lui e i borghesi fe nascere i partiti de' Confederati (Eidgenossen donde Ugonotti) e dei Mamelucchi; quelli cercando, questi respingendo l'alleanza con Berna. Prevalsero i primi, e fecero trattato di conborghesia con Friburgo il 6 febbrajo 1518, onde schermirsi dall'usurpatore123. Il duca infellonito fa uccidere quanti Ginevrini si trovano a Torino, e sorprende Ginevra; ma non potè impedire che i confederati stringessero lega con Berna il 20 febbrajo 1526. I Bernesi, ch'eransi fatti protestanti, vennero con lance e cannoni, per via spezzando le immagini, e abbeverando i cavalli nelle pile dell'acquasanta; dispersero in Ginevra i tanti monumenti del primiero culto; vinsero i vescovi e i duchi, e per mezzo di Guglielmo Farel introdussero la Riforma. Il gran consiglio della città, sforzatosi invano a conservare il cattolicismo, dovette tollerare i Riformati, che subito prevalsero, e cacciarono i Cattolici e il vescovo, il quale si collocò ad Annecy. Poi al 27 agosto 1535 fu ordinato non ci fossero se non Protestanti, onde i Cattolici migrarono.
      Il duca di Savoja ricoverava i perseguitati, e minacciava voler ridurre Ginevra pari a un villaggio di Savoja. Il papa gli consentiva di levar le decime sugli ecclesiastici e gli argenti dalle chiese onde far armi, ed esortava i principi cattolici ad essergli in ajuto.